La historia de este municipio se inicia en los momentos más antiguos de la prehistoria. El macizo calizo que caracteriza este paisaje, totalmente perforado por cavidades, permitió el asentamiento de grupos humanos desde el inicio del Paleolítico y sin interrupción, hasta momentos medievales: industria achelense y musteriense en la cueva del Linar (La Busta); arte e industria del Paleolítico Superior en la cueva de las Aguas (Novales), con pinturas y grabados rupestres magdalenienses, y Cualventi (Oreña), con bellos ejemplares de arte mueble; la cueva sepulcral de los Avellanos, con enterramientos eneolíticos, y frecuentes hallazgos de cerámicas medievales en los niveles superficiales de los yacimientos, etc.

En la Alta Edad Media, el actual municipio de Alfoz de Lloredo pertenecía al territorio de las Asturias de Santillana y dependería directamente de la abadía de Santillana del Mar, como así confirma su cartulario. Desde mediados del siglo X y hasta el siglo XII, algunos lugares como "Caobreces", Novales o "Cigoncia", son citados como pertenecientes a la abadía. Vestigios de estos siglos son la ermita románica de San Bartolomé de Oreña y la necrópolis medieval de Toñanes, de repoblación.

Durante la Baja Edad Media, con el final de los señoríos monásticos, el territorio es considerado de behetrías "de mar a mar", es decir sus habitantes son libres de elegir a su señor. A partir del siglo XIV dependen del dominio señorial de la casa de la Vega. En el siglo XV el rey confirma el señorío al Marqués de Santillana, de este mismo linaje. Vestigio de la época son los restos de la antigua iglesia gótica de San Pedro en Cóbreces. En 1581, el "Pleito de los Valles" pone fin a la dependencia señorial sustituyéndolo por el autogobierno local, mediante alcaldes o regidores. El territorio quedará integrado en la provincia de "los nueve valles". En el siglo XVI, con tradición gótica, se construyen la torre-fortaleza y la ermita de San Pedro en, Rudagüera y la ermita de la Guía de Oreña. Ya renacentista, la iglesia de la Asunción de Novales.

Durante los siglos XVII y XVIII, la salida de indianos hacia América fue importante en la zona, lo evidencia el gran número de casonas e iglesias que se construyeron en esta época. Importantes iglesias barrocas como la de San Martín de Ciguenza, la iglesia de San Tirso en Toñanes, la ermita de Santa Eulalia en La Busta o la iglesia parroquial de Oreña y casonas como la de Villegas, reformada en estilo neogótico a finales del XIX, Casal de Cóbreces, y el palacio-torre de Isla en Novales. Como arquitectura de los inicios del siglo XX se puede destacar el Monasterio Cisterciense de Cóbreces o el Colegio San José, los dos en estilo neogótico.